1000. Proteinstruktur an BESSY II entschlüsselt
Der Inhibitor Ex-527 bindet einerseits an das Enzym Sirt 3 (hellgraue Oberfläche), andererseits an acetylierte ADP-Ribose; diese Substanz ist ein Produkt der von Sirt 3 zunächst ausgelösten Deacetylierung. Damit ist das Aktivzentrum des Sirtuins blockiert, so dass weitere Deacetylierungsprozesse gestoppt sind. So hat sich das Sirtuin gleich beim ersten Mal eine Falle gestellt, in der es gefangen bleibt. © C.Steegborn
Im Juli 2013 wurde die 1000. Proteinstruktur veröffentlicht, die auf bei BESSY gemessenen Daten beruht. Dabei handelt es sich um ein Protein aus der Gruppe der Sirtuine, die bei Alterungs-, Stress- und Stoffwechselprozessen im menschlichen Organismus eine Rolle spielen. Die Wissenschaftler um Prof. Clemens Steegborn von der Universität Bayreuth konnten dabei einen raffinierten Mechanismus entschlüsseln, mit dem ein Wirkstoff die Aktivität eines Sirtuins hemmen kann. Die Ergebnisse wurden in dem renommierten Fachblatt Proceedings of the National Academy of Sciences USA veröffentlicht und könnten Wege zu neuen Tumortherapien aufzeigen.
Bei Proteinen kommt es nicht nur auf ihre Zusammensetzung an, sondern auch darauf an, wie sie gefaltet sind. Erst ihre genaue dreidimensionale Gestalt gibt Aufschluss darüber, welche Aufgaben sie erfüllen und wie sie mit anderen Molekülen wechselwirken können. Diese Gestalt lässt sich mit der Methode der Röntgenstrukturanalyse herausfinden: Allerdings müssen die Protein dazu erst Kristalle bilden. Die Analyse dieser oft winzigen Kriställchen erfordert extrem brillantes Röntgenlicht und besondere Messbedingungen, wie sie seit rund zehn Jahren an den MX-Beamlines an BESSY II zur Verfügung stehen: „Seit 2003 gibt es die drei MX-Beamlines an BESSY II und seither haben Forscher aus aller Welt die Möglichkeit, Proteinkristalle bei uns zu analysieren“, sagt Dr. Uwe Müller, der die MX-Beamlines bei BESSY II aufgebaut hat und diese wissenschaftlich und instrumentell betreut.
Erhebliche Verbesserungen am Messplatz- Rasante Steigerung beim Durchsatz
„In den letzten Jahren haben wir den Messplatz mehrfach erheblich verbessern können, das zeigt sich auch in dem rasant angestiegenen Durchsatz!“ Erst 2010 hatten Forscher der Bayer Healthcare Pharmaceuticals Berlin die 500. Struktur bestimmt, das Protein PIM-1. „Nur zwei Jahre später, im Mai 2012, wurden von der Steegborn-Gruppe die Daten gemessen, die jetzt zur Veröffentlichung der 1000. Struktur geführt haben“, sagt Dr. Manfred Weiss, der zusammen mit Müller als HZB-Wissenschaftler für die MX-Beamlines verantwortlich ist. Der weitaus überwiegende Teil dieser veröffentlichten Strukturen stammt dabei aus der öffentlich finanzierten Forschung. Zwar nutzen auch Wissenschaftler aus der Industrie die Möglichkeiten an BESSY II, aber die meisten Industriestrukturen erblicken niemals das Licht der Öffentlichkeit. Seit Februar 2013 ermöglicht der neue Detektor PILATUS-6M sogar noch deutlich genauere Einblicke in die komplexen Faltungen der Lebensbausteine. „Für unsere Nutzer ist der PILATUS-Detektor ein weiterer Riesenfortschritt. Aufgrund seiner Größe, seiner Rauschfreiheit und seiner Schnelligkeit ist PILATUS-6M das Beste, was es momentan im Bereich Detektoren für Röntgenkristallographie auf dem Markt gibt.“, sagt Dr. Uwe Müller.
Die 1000. Struktur brachte medizinisch spannende Einblicke
Die Analyse des 1000. Proteins ist auch deshalb ein besonderes Highlight, weil das Ergebnis große Relevanz für die medizinische Forschung haben könnte: Denn Sirtuine regulieren Stoffwechsel, Stressantworten und Alterungsprozesse im Körper und einige Sirtuine (z.B. Sirt-1 und Sirt-3) spielen auch bei der Krebsentstehung eine Rolle. Ihre Aktivität gezielt mit einem Wirkstoff zu hemmen gilt als interessanter Ansatz für neue Tumortherapien. Mit ihrer Analyse hat die Forschungsgruppe um Prof. Dr. Clemens Steegborn an der Universität Bayreuth aufklären können, wie die Aktivität von Sirt-1 und Sirt-3 durch das Molekül Ex-527 unterdrückt wird. „Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass Ex-527 ein Inhibitor mit einer ungewöhnlichen und zugleich sehr Sirtuin-spezifischen Wirkungsweise ist“, erklärt Steegborn. „Wenn es mit Hilfe unserer Einsichten gelingt, gezielt nur die Aktivität eines einzigen Sirtuins zu hemmen, könnte dies ein Ansatz für eine wirksame Therapie mit nur minimalen Nebenwirkungen werden“, hofft Steegborn. Diese Ergebnisse aus der Grundlagenforschung sind daher für die medizinische Forschungen und die Entwicklung von Wirkstoffen hoch interessant.
Feier mit Preisübergabe am 16.10.2013
Am 16. Oktober 2013 werden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der MX-Beamline das Ereignis mit einem Symposium feiern und Clemens Steegborn dabei einen Preis übergeben.
Zur Presseinfo der Uni Bayreuth
Zur Veröffentichung in den PNAS 2013; 8.-12. Juli
DOI: 10.1073/pnas.1303628110
Zusatzinfo für Experten:
Die Struktur ist in der Proteinstrukturdatenbank unter dem Code 4BVH zu finden:
- Batterieforschung mit dem HZB-RöntgenmikroskopUm die Kapazität von Lithiumbatterien weiter zu steigern, werden neue Kathodenmaterialien entwickelt. Mehrschichtige lithiumreiche Übergangsmetalloxide (LRTMO) ermöglichen eine besonders hohe Energiedichte. Mit jedem Ladezyklus wird jedoch ihre Kapazität geringer, was mit strukturellen und chemischen Veränderungen zusammenhängt. Mit Röntgenuntersuchungen an BESSY II hat nun ein Team aus chinesischen Forschungseinrichtungen diese Veränderungen erstmals experimentell mit höchster Präzision vermessen: Mit dem einzigartigen Röntgenmikroskop konnten sie morphologische und strukturelle Entwicklungen auf der Nanometerskala beobachten und dabei auch chemische Veränderungen aufklären.
- BESSY II: Neues Verfahren für bessere ThermokunststoffeUmweltfreundliche Thermoplaste aus nachwachsenden Rohstoffen lassen sich nach Gebrauch recyclen. Ihre Belastbarkeit lässt sich verbessern, indem man sie mit anderen Thermoplasten mischt. Um optimale Eigenschaften zu erzielen, kommt es jedoch auf die Grenzflächen in diesen Mischungen an. Ein Team der Technischen Universität Eindhoven in den Niederlanden hat nun an BESSY II untersucht, wie sich mit einem neuen Verfahren aus zwei Grundmaterialien thermoplastische „Blends“ mit hoher Grenzflächenfestigkeit herstellen lassen: Aufnahmen an der neuen Nanostation der IRIS-Beamline zeigten, dass sich dabei nanokristalline Schichten bilden, die die Leistungsfähigkeit des Materials erhöhen.
- Wasserstoff: Durchbruch bei Alkalischen Membran-ElektrolyseurenEinem Team aus Technischer Universität Berlin, Helmholtz-Zentrum Berlin, Institut für Mikrosystemtechnik der Universität Freiburg (IMTEK) und Siemens Energy ist es gelungen, eine hocheffiziente alkalische Membran-Elektrolyse Zelle erstmals im Labormaßstab in Betrieb zu nehmen. Das Besondere: Der Anodenkatalysator besteht dabei aus preisgünstigen Nickelverbindungen und nicht aus begrenzt verfügbaren Edelmetallen. An BESSY II konnte das Team die katalytischen Prozesse durch operando Messungen im Detail darstellen, ein Theorie Team (USA, Singapur) lieferte eine konsistente molekulare Beschreibung. In Freiburg wurden mit einem neuen Beschichtungsverfahren Kleinzellen gebaut und im Betrieb getestet. Die Ergebnisse sind im renommierten Fachjournal Nature Catalysis publiziert.